INFORMACJE O PKU

Fenyloketonuria (PKU) to rzadki, dziedziczony w sposób autosomalny recesywny wrodzony błąd metabolizmu fenyloalaniny (Phe). Choroba ta występuje w Europie ze średnią częstością około 1:10 000 (w Polsce około 1:7 000) żywych urodzeń. Dotychczas opisano ponad 950 mutacji w genie PAH, których obecność prowadzi do niedoboru aktywności enzymatycznej hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH), co z kolei skutkuje całkowitą lub częściową niezdolnością do przekształcania Phe w tyrozynę (Tyr) i hiperfenyloalaninemią, będącą biochemicznym wykładnikiem fenyloketonurii.

Dokładna patofizjologia PKU jest nie do końca poznana, jednak nieleczona, masywna hiperfenyloalaninemia prowadzi u prawie wszystkich pacjentów do uszkodzenia mózgu z nieodwracalną niepełnosprawnością intelektualną, z typowo występującymi zaburzeniami zachowania, objawami psychiatrycznymi, padaczką a nawet małogłowiem. Taka sytuacja występuje jednak obecnie bardzo rzadko, ponieważ choroba wykrywana jest w ramach badań przesiewowych noworodków a dzięki niezwłocznemu rozpoczęciu leczenia pacjenci rozwijają się prawidłowo.

Leczenie PKU ma na celu zmniejszenie stężenia Phe we krwi, a pośrednio w najbardziej narażonym na toksyczne działanie hiperfenyloalaninemii mózgu. Podstawową metodą leczenia jest dieta o niskiej zawartości Phe. Dieta ta składa się z naturalnych produktów spożywczych z bardzo niewielką zawartością białka i z uzupełniających indywidualne zapotrzebowanie na białko preparatów żywieniowych zawierających mieszaninę aminokwasów bez fenyloalaniny.

Niektórzy pacjenci (zwłaszcza z łagodniejszymi postaciami PKU) dobrze reagują na leczenie tetrahydrobiopteryną (BH4), będącą kofaktorem hydroksylazy fenyloalaniny. U pacjenta wrażliwego na podaż BH4 substancja ta stabilizuje nieprawidłową hydroksylazę fenyloalaniny, utrzymując jej resztkową aktywność w wątrobie i prowadząc do obniżenia stężenia Phe we krwi oraz do zwiększenia tolerancji Phe w diecie. Podaż BH4 u osób z PKU nie jest jednak aktualnie refundowana w Polsce.

Niedobór aktywności hydroksylazy fenyloalaniny jest zwykle klasyfikowany jako ciężki (tzw. klasyczna PKU), umiarkowany (tzw. łagodna PKU) i łagodny (tzw. łagodna hiperfenyloalaninemia). Ciężkość niedoboru ustalana jest w oparciu o najwyższe stwierdzone u pacjenta stężenie Phe we krwi, zwykle obserwowane w badaniu przesiewowym noworodków lub w trakcie klinicznej weryfikacji rozpoznania w pierwszych dniach życia dziecka. Klasycznej PKU odpowiadają stężenia Phe we krwi większe lub równe 1200 μmol/l (20 mg/dl), łagodnej PKU stężenia 600 μmol/l (10 mg/dl) < Phe < 1200 μmol/l (20 mg/dl), natomiast łagodnej hiperfenyloalaninemii stężenia nie przekraczające 600 μmol/l (10 mg/dl). Czasami jednak zaobserwowane u noworodków szczytowe stężenie fenyloalaniny nie odzwierciedla głębokości deficytu aktywności hydroksylazy fenyloalaninowej, co może prowadzić do nieprawidłowej oceny ciężkości choroby. W związku z powyższym aktualnie proponuje się nową klasyfikację kliniczną opartą na tym czy pacjent z niedoborem PAH, w celu utrzymania stężenia fenyloalaniny we krwi w zalecanym zakresie nie wymaga lub też wymaga leczenia.

U każdego dziecka, u którego wynik badania przesiewowego noworodków wykazał hiperfenyloalaninemię należy jak najszybciej wykluczyć lub potwierdzić obecność wrodzonej hiperfenyloalaninemii (skutkującej fenyloketonurią lub jej łagodniejszą postacią – łagodną hiperfenyloalaninemią), a także rzadkich, ale istotnych klinicznie niedoborów BH4 oraz chorób wątroby. W warunkach pełnego obciążenia białkiem (karmienie piersią lub humanizowanym mlekiem dla niemowląt) pobierane są próbki krwi (dokładny pomiar stężenia fenyloalaniny), moczu (oznaczenie profilu biopteryn) oraz dodatkowo próbka krwi w postaci suchej kropli (na bibułę używaną do badań przesiewowych) w celu oznaczenia aktywności reduktazy dihydropterydyny. W przypadkach wątpliwych stosowane jest obciążenie BH4, które w przypadku wrodzonego niedoboru BH4 powinno skutkować szybkim spadkiem stężenia fenyloalaniny we krwi.

Noworodek z nieprawidłowym wynikiem testu przesiewowego (podejrzeniem wrodzonej hiperfenyloalaninemii) wzywany jest (zazwyczaj z domu) do ośrodka leczenia PKU i przyjmowany do oddziału niemowlęcego. Leczenie hiperfenyloalaninemii rozpoczynane jest niezwłocznie po potwierdzeniu podwyższonego stężenia Phe we krwi pacjenta.

Zindywidualizowana dieta niskofenyloalaninowa wdrażana jest zazwyczaj w ciągu kilku. W przypadku niemowlęcia z PKU każdy miesiąc opóźnienia w rozpoczęciu leczenia skutkuje spadkiem ilorazu inteligencji (IQ) o około 4 punkty. W związku z powyższym zalecane jest takie zorganizowanie przesiewu noworodkowego i systemu kierowania dzieci z podejrzeniem PKU do ośrodków specjalistycznych, aby leczenie rozpoczęto nie później niż w 10 dniu życia.

Aktualnie uważa się, że u pacjentów do 12 roku życia stężenie Phe we krwi powinno być utrzymywane w zakresie 120-360 μmol/l (2-6 mg/dl). Należy zwrócić uwagę, że pacjenci z tzw. łagodną hiperfenyloalaninemią (stężenie Phe we krwi nie przekracza 600 μmol/l czyli 10 mg/dl) wymagają leczenia jedynie do ukończenia 12 roku życia, jeżeli stężenie Phe we krwi wzrasta powyżej 360 μmol/l (6 mg/dl), czyli utrzymuje się w zakresie 360-600 μmol/l (6-10 mg/dl). Po ukończeniu 12 roku życia stężenie Phe powinno mieścić się w zakresie 120-600 μmol/l (2-10 mg/dl). Szczególnym przypadkiem jest okres ciąży – osoba chora na fenyloketonurię w trakcie ciąży powinna utrzymywać stężenie Phe we krwi w zakresie 120-360 μmol/l (2-6 mg/dl) ze względu na duże niebezpieczeństwo ciężkiego uszkodzenia mózgu płodu.

Dane z piśmiennictwa sugerują, że nieefektywne leczenie u dorosłych pacjentów z PKU może współistnieć z deficytami poznawczymi obejmującymi m.in. problemy z utrzymywaniem uwagi i zmniejszoną pojemność pamięci roboczej, a także z zaburzeniami nastroju i trudnościami w funkcjonowaniu społecznym. Dorośli pacjenci, którzy zaprzestali stosowania diety narażeni są na poważne powikłania neurologiczne i zaburzenia psychiatryczne, zwłaszcza depresję i lęki. Patogeneza powyższych zaburzeń związana jest z odwracalnym deficytem neuroprzekaźników (zwłaszcza dopaminy) i bardziej trwałymi uszkodzeniami mózgu (w tym demielinizacją). W niektórych badaniach wykazano istotną poprawę jakości życia u pacjentów powracających do diety.

Ze względu na ryzyko trwałego uszkodzenia mózgu większość ekspertów uważa, że leczenie PKU powinno trwać całe życie.

Skuteczność stosowanego leczenia jest weryfikowana głównie poprzez badanie stężenia Phe we krwi. Stężenie Phe określane jest preferencyjnie przy pomocy tandemowej spektrometrii mas (materiałem jest tzw. sucha kropla krwi pobrana na bibułę do badań przesiewowych). Dodatkowo niekiedy wykonywana jest analiza profilu aminokwasów metodą HPLC (materiałem jest świeża próbka krwi żylnej). Dla zapewnienia informatywności pomiarów należy pamiętać, że stężenie Phe w suchej kropli krwi jest od 8% do 26% niższe niż w próbce krwi żylnej. Ponadto zaleca się pobieranie próbek do badania o tej samej porze dnia i w tych samych warunkach żywieniowych.

Podstawą leczenia jest ograniczenie Phe w diecie. Dieta składa się zasadniczo z dwóch części: naturalnych (głównie niskobiałkowych) produktów żywieniowych, zawierających Phe w ilości odpowiadającej indywidualnej tolerancji pacjenta oraz preparatów aminokwasowych bez fenyloalaniny (zwykle z dodatkiem witamin i minerałów), uzupełniających podaż białka do wartości pożądanych dla wieku, stanu zdrowia i trybu życia danego pacjenta. Preparaty aminokwasowe są dostępne dla pacjentów na receptę i refundowane (recepta z opłatą ryczałtową).

Pacjenci z ciężkim niedoborem aktywności enzymatycznej PAH (klasyczna fenyloketonuria) zwykle tolerują około 350 mg Phe dziennie, przy czym ważna jest jakość białka spożywanego z produktami naturalnymi. Uzupełniające preparaty lecznicze (mieszanki aminokwasów bez fenyloalaniny – na rynku dostępnych jest około 20 preparatów dedykowanych dla pacjentów w różnym wieku) należy przyjmować równomiernie, co najmniej trzy razy w ciągu dnia, aby zminimalizować wahania Phe we krwi.

Ponieważ choroby gorączkowe prowadzą do zwiększenia katabolizmu endogennych białek, u pacjentów z PKU często obserwuje się okołoinfekcyjne nasilenie hiperfenyloalaninemii. Sytuacja ta wymaga uwzględnienia w stosowanej diecie niskofenyloalaninowej. Należy również pamiętać, że niektóre leki zawierają w swoim składzie aspartam, będący prekursorem Phe – leków takich należy w miarę możliwości unikać.

Niektórzy pacjenci z zachowaną resztkową aktywnością PAH (głównie w przypadku tzw. łagodnej PKU) mogą reagować na podanie BH4 poprzez znaczny wzrost tolerancji Phe i/lub obniżenie stężenia Phe we krwi. Korzystna reakcja na podanie BH4 dotyczy prawdopodobnie około 10% polskich pacjentów z PKU. Preparaty BH4 nie są jednak w Polsce refundowane a leczenie jest bardzo drogie.

Leczenie i obserwacja pacjentów powinny być prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach metabolicznych, zatrudniających lekarzy i dietetyków z doświadczeniem w pediatrii metabolicznej. Bardzo ważna w procesie leczenia jest też dostępność psychologów. Monitorowanie leczenia wymaga regularnego pobierania krwi w domu i w trakcie wizyt ambulatoryjnych, w celu oceny stężenia Phe. Częstotliwość badań i wizyt kontrolnych jest zależna od wieku i indywidualnej stabilności stosowanej diety niskofenyloalaninowej. Różne wydarzenia życiowe, takie jak zmiana szkoły, rozpoczęcie pracy, usamodzielnienie się, ciąża, a także bardzo często obserwowane problemy z przestrzeganiem zasad diety (np. w okresie dojrzewania) wymagają większej częstotliwości badań krwi i/lub wizyt.